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Aug 22, 2023

Chez la souris, UCB0599 pour la maladie de Parkinson réduit l'inflammation et améliore la coordination

La thérapie expérimentale est conçue pour maintenir l'alpha-synucléine dans sa forme appropriée par Marisa Wexler, MS | 4 août 2023 La thérapie orale expérimentale UCB0599 — actuellement en essai clinique — améliore la motricité

La thérapie expérimentale est conçue pour maintenir l'alpha-synucléine dans sa forme appropriée

par Marisa Wexler, MS | 4 août 2023

La thérapie orale expérimentale UCB0599 – actuellement en cours d'essais cliniques – améliore la coordination motrice et réduit l'inflammation et les niveaux de protéine alpha-synucléine liée à la maladie dans un modèle murin de la maladie de Parkinson.

"Cet ensemble complet d'améliorations pertinentes pour [Parkinson] soutient la logique du ciblage direct de l'[alpha-synucléine] mal repliée avec la petite molécule minzasolmine [UCB0599] comme stratégie de modification de la maladie de Parkinson", ont écrit les chercheurs dans "Effets in vivo de l'inhibiteur de mauvais repliement de l'alpha-synucléine, la minzasolmine, soutient le développement clinique dans la maladie de Parkinson », qui a été publié dans npj Parkinson's Disease. Le travail a été financé par UCB, la société développant l’UCB0599.

La maladie de Parkinson est caractérisée par un repliement anormal de la protéine alpha-synucléine, qui forme dans le cerveau des amas toxiques pour les cellules cérébrales et dont on pense qu'ils sont à l'origine de la maladie. UCB0599 est conçu pour maintenir l'alpha-synucléine dans sa forme appropriée afin qu'elle ne s'agglutine pas.

UCB mène actuellement un essai clinique de phase 2 (NCT04658186) pour tester UCB0599 par rapport à un placebo chez environ 450 personnes atteintes de la maladie de Parkinson.

Dans cette étude, les scientifiques d'UCB et de Neuropore Therapies ont expliqué certaines des recherches précliniques qui ont contribué à faire passer l'UCB0599 aux tests cliniques.

Les scientifiques ont étudié des souris de type sauvage pour caractériser les propriétés pharmacologiques du composé et ont montré que l'UCB0599 est capable de pénétrer dans le cerveau, un élément clé pour toute thérapie potentielle visant à cibler le cerveau.

Les chercheurs l’ont ensuite testé sur un modèle murin de la maladie de Parkinson connu sous le nom de modèle murin transgénique Line 61. Ces souris sont conçues pour exprimer des niveaux élevés de protéine alpha-synucléine humaine.

Sans traitement, les souris ont présenté des déficits notables au test du faisceau rond, une évaluation de leur capacité à marcher. Une dose de 1 mg/kg d'UCB0599 a entraîné une amélioration statistiquement significative des scores du test. Une dose de 5 mg/kg avait également tendance à améliorer les scores, mais la différence par rapport aux souris non traitées n'était pas statistiquement significative.

Les analyses du cerveau des souris ont montré que les deux doses entraînaient des réductions significatives des niveaux d'alpha-synucléine. La thérapie a également réduit les niveaux d’une forme de protéine résistante à certains systèmes normaux d’élimination des protéines. Cette forme d'alpha-synucléine serait particulièrement impliquée dans la maladie de Parkinson.

UCB0599 a également entraîné une augmentation des taux de transporteurs de dopamine (DAT) dans le striatum, une partie du cerveau fortement touchée par la maladie de Parkinson. La dopamine est un messager chimique que certaines cellules nerveuses utilisent pour communiquer entre elles. La maladie de Parkinson est causée par la mort et le dysfonctionnement des cellules productrices de dopamine dans le cerveau. Le transporteur de dopamine est une protéine qui joue un rôle crucial dans la régulation des niveaux de dopamine et agit comme un système de recyclage de celle-ci.

La thérapie a également réduit les niveaux de protéine GFAP, qui est un marqueur de l'activation inflammatoire des astrocytes, un type de cellule cérébrale qui soutient normalement la fonction nerveuse. Dans les troubles neurologiques comme la maladie de Parkinson, leur activité inflammatoire peut cependant provoquer des lésions cérébrales à l'origine de la maladie.

En regroupant ces résultats, les chercheurs ont conclu que « l’administration quotidienne de minzasolmine (UCB0599) pendant [trois] mois a produit des effets bénéfiques sur la neuropathologie [alpha-synucléine] liée à la maladie, la neuroinflammation et les paramètres moteurs fonctionnels dans le modèle murin Line 61. de la maladie de Parkinson. »

Tout au long des expériences, rien n’indiquait que l’UCB0599 provoquait des problèmes de santé notables chez les souris, ce qui confortait son profil d’innocuité. Un essai clinique antérieur mené auprès de volontaires sains suggérait que le traitement était généralement bien toléré.